Quand les patients ne répondent plus à la chimiothérapie, il est crucial de comprendre les mécanismes de résistance adoptés par les cellules malades afin d’envisager la récupération de la sensibilité à un traitement. Nous travaillons actuellement sur le Lymphome à Cellules du Manteau (LCM), un cancer affectant les globules blancs, responsables de la production des anticorps. Le traitement actuel de ce lymphome repose sur le blocage d’un grand complexe, connu sous le nom de protéasome. Assimilable à une poubelle, le protéasome est chargé de dégrader les déchets de la cellule. Le médicament le plus connu s’appelle Bortezomib (BTZ) ; il agit comme un scotch qui bloque le couvercle de la poubelle et en empêche son utilisation. Les déchets vont alors s’accumuler et entraîner la mort des cellules cancéreuses. Cependant, les patients deviennent résistants à ce médicament et le traitement apparaît comme inefficace.
Notre laboratoire a montré que l’une des raisons de cette inefficacité est due à la dégradation du protéasome par une autre voie de dégradation, appelée autophagie. Plus précisément, on parle de protéaphagie quand le protéasome est dégradé par autophagie. Ce processus élimine le protéasome (la poubelle), réduisant ainsi l’efficacité du BTZ (le scotch) : la poubelle étant détruite et inutilisable, scotcher son couvercle n’a donc plus d’intérêt. La cellule cancéreuse survit en s’adaptant en dégradant les déchets autrement. Nos recherches se concentrent sur la question suivante : pouvons-nous réduire la protéaphagie et récupérer la sensibilité au traitement BTZ ?
Dans ce projet, nous cherchons à comprendre les mécanismes utilisés par TRIM24, une enzyme enrichie dans les cellules résistantes au BTZ. Nous supposons que TRIM24 est capable d’établir une communication entre le protéasome et l’autophagie, permettant de réguler la sensibilité au BTZ. En utilisant une stratégie de dégradation ciblée de TRIM24 via des chimères chimiques (PROTACs), nous observons une réactivation du protéasome et une récupération de la sensibilité au BTZ. Nous proposons de développer de nouvelles chimères et de valider ces observations dans un nouveau modèle in vivo de LCM, ce qui nous permettra d’optimiser l’efficacité d’un traitement combinatoire PROTAC/BTZ en vue de futures phases cliniques.
