Coordonnateur scientifique Paola ARIMONDO <:strong>– Directrice de recherche de l’équipe « Ciblage et Mécanismes d’Action » – ETAC
Financement alloué: 222 500€

Equipe de recherche :
– Unité mixte de Service et de Recherche CNRS / Pierre FABRE – USR 3388 – EtaC – Pharmacochimie de la régulation épigénétique du Cancer –- Unité Mixte gérée par le C.N.R.S

Le mélanome cutané est le cancer de la peau le plus agressif. Il représente moins de 5% des cancers de la peau mais sa forme métastatique est responsable de 60 à 80% des décès. La médiane de survie des patients atteints d’un mélanome métastatique n’est que de 6 à 9 mois avec les chimiothérapies classiques ou ciblées. Cette faible survie s’explique par une résistance au traitement qui apparaît rapidement.

L’immunothérapie a été un grand progrès thérapeutique, néanmoins la prise en charge du mélanome métastatique souffre encore de trois points négatifs :

1) Tous les patients ne répondent pas aux différents traitements.
2) L’efficacité des chimiothérapies ciblées est limitée par l’apparition rapide de résistances,
3) Les cliniciens manquent de marqueurs prédictifs de l’évolution dès les stades précoces pour la décision de la prise en charge.

Dans ce contexte, EPAM s’est intéressé aux régulations épigénétiques associées à l’agressivité du mélanome, et plus particulièrement à la méthylation de l’ADN. La méthylation est catalysée par les méthyltransférases de l’ADN (DNMTs). Lorsque la méthylation de l’ADN est présente au niveau d’îlots CpGs localisés dans les promoteurs des gènes, elle empêche la machinerie transcriptionnelle de se mettre en place et inhibe l’expression du gène correspondant. Le profil de méthylation globale de l’ADN étant altéré dans le cancer, elle a donc un rôle fonctionnel dans le processus tumoral, d’où la recherche de nouveaux inhibiteurs pour développer des stratégies antitumorales spécifiques, mais peut aussi être utilisée en tant que biomarqueur.

Les avancées scientifiques du projet :

Au cours du projet, d’une part, nous avons mis en œuvre plusieurs techniques pour suivre l’impact de nouveaux inhibiteurs que nous avons conçus et synthétisés sur la méthylation globale de l’ADN par FACS et sur l’agressivité du mélanome métastatique (3 articles, 1 perspective et 1 article de revue).

D’autre part, à partir d’une hypothèse originale que les traits de méthylation de l’ADN caractérisant l’agressivité du mélanome métastatique sont indépendants du contexte physiologique (homme, souris, rat) où l’agressivité est acquise et en utilisant une approche d’analyse de localisation génomique innovante, nous avons identifié 5 CpG dont le niveau de méthylation dans la tumeur primaire est pronostique de la survie globale des patients. Au total 49 échantillons de patients ont été analysés.

Enfin, nous avons étudié le rôle dans l’agressivité du mélanome métastatique de certains promoteurs qui sont méthylés dans le mélanome métastatique et sont réactivés par un traitement avec un inhibiteur de méthylation de l’ADN. Cette étude, in vitro et in vivo, a amené à mettre en évidence le rôle du miR-199a-3p et ses gènes cibles dans cette agressivité (1 publications et 1 prix poster « Cancer de la peau » Fondation d’entreprises Silab Jean Paufique).

Publications :

1. Vispé S, Deroide A, Davoine E, Desjobert C, Lestienne F, Fournier L, Novosad N, Bréand S, Besse J, Busato F, Tost J, De Vries L, Cussac D, Riond J, Arimondo PB. Consequences of combining siRNA-mediated DNA methyltransferase 1 depletion with 5-aza-2’-deoxycytidine in human leukemic KG1 cells. 2015 OncoTarget 6(17):15265-82.

2. Erdmann A, Halby L, Fahy J, Arimondo PB. Targeting DNA Methylation with Small Molecules: What’s Next? J Med Chem. 2015 58(6):2569-83

3. Pechalrieu D, Etievant C, Arimondo PB. DNA methyltransferase inhibitors in cancer: From pharmacology to translational studies. Biochem Pharmacol. 2017;129:1-13

4. Halby L, Menon Y, Rilova E, Pechalrieu D, Masson V, Faux C, Bouhlel MA, David-Cordonnier MH, Novosad N, Aussagues Y, Samson A, Lacroix L, Ausseil F, Fleury L, Guianvarc’h D, Ferroud C, Arimondo PB. Rational Design of Bisubstrate-Type Analogues as Inhibitors of DNA Methyltransferases in Cancer Cells. J Med Chem. 2017 60(11):4665-4679. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00176.

5. L Halby, N Marechal, D Pechalrieu, V Cura,
D-M Franchini, C Faux, F Alby, N Troffer-Charlier, S Kudithipudi, A Jeltsch, W Aouadi, E Decroly, J-C Guillemot, P Page, C Ferroud, L Bonnefond, D Guianvarc’h, J Cavarelli and PB Arimondo Hijacking DNA methyltransferase transition state analogues to produce chemical scaffolds for PRMT inhibitors Phil. Trans RS B, 2018, 373(1748) pii: 20170072. doi: 10.1098/rstb.2017.0072.

6. Desjobert C, Carrier A, Delmas A, Marzese D., Daunay A, Busato F, Pillon A, Tost J, Riond J , Favre G, Etievant C, Arimondo PB, Demethylation by low-dose 5-aza-2′-deoxycytidine impairs 3D melanoma invasion partially through miR-199a-3p expression revealing the the role of this miR in melanoma Clinical Epigenetics 2019 Jan 16;11(1):9.doi: 10.1186/s13148-018-0600-2.

Communications orales

1. Riond J., Combined analysis of DNA methylation and cell cycle in cancer cells.Toulouse OncoWeek, 3-5 February 2016, Toulouse

2. Desjobert C., Epigenetics and melanoma aggressiveness, Microbiology & Biotechnology Meeting, 16 & 17 September 2014, Banyuls-sur-Mer

3. Desjobert C., Epigenetics and melanoma aggressiveness, Workshop on 3D model and its application in Oncology, 26 June 2014, Toulouse

4. Desjobert C., Epigenetics and melanoma aggressiveness, Chromatine club, January 2014, Toulouse

Posters

1. Desjobert C., El Maï M., Gérard-Hirne T., Guianvarc’h D., Carrier A., Pottier C., Arimondo P.B. and Riond J., Combined analysis of DNA methylation and cell cycle in cancer cell, The Epigenetics Discovery Congress, 24-25 september 2015, London, UK

2. Carrier A., Desjobert C., Etiévant C., Delmas A., Tost J., Favre G., Riond J., Arimondo PB., 5-aza-2’deoxycytidine, a DNA demethylating agent, inhibits metastatic melanoma invasiveness, Epigenetics: from bench to bedside, COST conference, 5-8 May, 2014, Athènes, Greece

3. Etiévant C., Desjobert C., Carrier A., Delmas A., Tost J., Favre F., Riond J., Arimondo PB., 5-aza-2’-deoxycytidine, a DNA demethylating agent, inhibits metastatic melanoma invasiveness, AACR Annual Meeting, 5-9 avril 2014, San Diego CA, USA

4. Desjobert C., Carrier A., Delmas A., Tost J., Favre G., Etievant C., Riond J., Arimondo PB., Epigenetics and melanoma aggressiveness, 9th GSO Days, 16-18 octobre 2013, Limoges (Poster Awarded by Silab Jean Paufique Foundation)

Propriété industrielle :

Un projet de licence soutenu par Toulouse Tech Transfert n’a pas débouché car aucun accord sur la propriété intellectuelle entre le CNRS, Pierre Fabre et le CEA n’a pu être trouvé.