Le mélanome est la forme la plus délétère de cancer de la peau et l’un des cancers connaissant une croissance des plus rapides. D’ici 2030, le nombre de cas nouvellement diagnostiqués devrait plus que doubler, tandis que le coût annuel du traitement des mélanomes devrait tripler.
Les récents succès de l’immunothérapie dans le mélanome sont liés à l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les points de contrôle immunitaire tels que CTLA-4 (Ipilimumab) et PD-1 (Nivolumab). Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICI) ont démontré une efficacité clinique significative dans le mélanome métastatique.
Cependant, plus de 40% des patients ne présentent pas de réponses thérapeutiques significatives et une proportion de répondeurs subit une rechute tumorale dans les 2 ans. Par conséquent, la découverte de facteurs pronostiques et prédictifs robustes, et de nouveaux médicaments sont toujours nécessaires pour les patients atteints de mélanome avancé, et permettront ainsi une meilleure personnalisation des traitements pour les patients.
L’équipe de recherche du CRCT, co-dirigée par le Professeur Thierry Levade et le Docteur Nathalie Andrieu, aujourd’hui co-dirigée par le Professeur Bruno Ségui et le Docteur Nathalie Andrieu, a découvert que les cellules de mélanome stockent certains corps gras, appelés sphingolipides (SL), ce qui accentue leur agressivité et leur capacité à résister aux traitements dont l’immunothérapie.
Les données précliniques révèlent que le métabolisme des sphingolipides (SL) des cellules tumorales agit comme un modulateur critique des réponses immunitaires anti-mélanome et de la progression tumorale. La combinaison de l’ICI avec des approches ciblant le métabolisme des SL peut représenter la base de thérapies anti-mélanome innovantes. Les SL sont une classe de lipides, qui régulent les processus biologiques clés sous-jacents au développement du cancer, notamment l’angiogenèse, la stromagenèse, l’inflammation ainsi que l’immunité innée et acquise. L’expression et l’activité de plusieurs enzymes clés métabolisant les SL sont dérégulées dans les tumeurs de patients atteints de mélanome métastatique, limitant l’accumulation du céramide anti-oncométabolite et, inversement, facilitant la production de l’oncométabolite sphingosine-1-phosphate (S1P).
L’objectif principal de THERASPHINX était d’évaluer le métabolisme des SL comme une nouvelle cible pour améliorer l’efficacité de l’ICI et pour prédire la réponse thérapeutique à l’ICI, en déterminant :
1) l’efficacité de nouvelles combinaisons ciblant le métabolisme et la signalisation des SL et des ICI,
2)si les enzymes métabolisant les SL intra-tumorales pouvaient servir de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité de l’ICI.
Les avancées scientifiques du projet :
Efficacité de nouvelles combinaisons ciblant le métabolisme / signalisation SL et ICI
L’enzyme sphingosine kinase 1 tumorale (SphK1) rendue inactive diminue la quantité des lymphocytes T régulateurs infiltrant la tumeur (Treg) et augmente considérablement les réponses à l’ICI dans un modèle murin de mélanome (Imbert et al. 2020 et brevet WO2017129769A1).
Parallèlement, nous avons mis en évidence que le TNF (Tumor Necrosis Factor alpha) augmente l’expression et l’activité de la SphK1 dans les cellules de mélanome et constitue une nouvelle cible pharmacologique dans le traitement du mélanome en combinaison avec les immunothérapies (Bertrand, Montfort et al., 2017 et brevet WO2017134116 A1). Ce travail constitue le rationnel préclinique de l’essai clinique de phase 1b, TICIMEL (NCT03293784), en cours dans notre institut chez des patients atteints de mélanome avancé. L’objectif primaire de TICIMEL est d’évaluer la tolérance et la sécurité de la combinaison des anti-TNF (infliximab ou certolizumab) avec des anti-CTLA-4 (ipilimumab) et des anti-PD-1 (nivolumab). Cet essai, mené à l’IUCT-O sous la responsabilité du Pr Nicolas Meyer, est financé par les laboratoires Bristol-Myers Squibb.
La suppression complète de l’enzyme sphingosine kinase 2 (SphK2) conduit à un retard significatif de la croissance tumorale dans des modèles précliniques de mélanome : la combinaison d’une thérapie basée sur ICI et la perte de SphK2 améliore de manière significative la survie globale des souris (Brevet EP19305461.6).
La réexpression de l’enzyme sphingomyélinase neutre 2 (nSMase2) dans les cellules de mélanome augmente l’immunogénicité des exosomes produits par les cellules tumorales et favorise la mise en place d’une réponse immune anti-tumorale. Cette réexpression sensibilise les tumeurs aux ICI dans un modèle murin de mélanome (Montfort et al. Cancer Immunology Research, sous presse et brevet WO2017134116A1).
Analyse de la pertinence translationnelle des cibles SL chez les patients atteints de mélanome métastatique cutané
Afin d’évaluer si l’expression de SPHK1 était liée au résultat thérapeutique chez les patients atteints de mélanome avancé recevant un traitement anti-PD-1 (Nivolumab ou Pembrolizumab), l’équipe Levade/Andrieu/Ségui en collaboration avec les Professeurs. L. Lamant et P. Brousset (pathologistes, IUCT-O) et N. Meyer (onco-dermatologue, IUCT-O) a analysé l’expression de SPHK1 sur des biopsies collectées sur 32 patients. Les résultats obtenus montrent que l’expression de SPHK1 pourrait représenter un biomarqueur potentiel pour prédire la progression tumorale et la résistance à l’anti-PD-1 chez les patients atteints de mélanome métastatique (Imbert et al. 2020 et brevet WO2019162325).
L’équipe Levade/Andrieu/Ségui en collaboration avec le Dr. T. Filleron (Biostatisticien, IUCT-O) a révélé que deux enzymes, la sphingomyéline synthase 1 (SMS1 codée par SGSM1) et la sphingomyélinase neutre 2 (nSMase2 codée par SMPD3), ont une expression diminuée dans le mélanome (Bilal et al. Front Pharmacol. 2019, Montfort et al. Cancer Immunology Research, sous presse). Ce phénomène est associé à un mauvais pronostic en termes de survie globale des patients (TCGA mélanome). A l’inverse, les patients présentant une forte expression de SMPD3 ont un meilleur pronostic, associé à une signature génique immunitaire impliquant, entres autres, les lymphocytes T CD8+ (Montfort et al. Cancer Immunology Research, sous presse et brevet WO2017134116A1).
Pour déterminer si le niveau de SL dans le sang périphérique pourrait servir de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité de l’ICI, une étude clinique prospective a démarré dans le cadre d’un partenariat entre l’IUCT-O et le CHU de Nantes (IMMUSPHINX (NCT03627026). L’étude qui évaluera l’évolution longitudinale du sphingolipidome au cours d’un traitement par nivolumab ou pembrolizumab est en cours. Tous les objectifs et protocoles ont été validés par les comités CPP et ANSM fin janvier 2019, et le recrutement des patients a débuté en juin 2019.
Publications :
1. Bertrand F, Montfort A, Marcheteau E, Imbert C, Gilhodes J, Filleron T, Rochaix P, Andrieu-Abadie N, Levade T, Meyer N, Colacios C, Ségui B. TNFα blockade overcomes resistance to anti-PD-1 in experimental melanoma. Nature Communications 2017 Dec 22;8(1):2256.
2. Montfort A, Dufau C, Colacios C, Andrieu-Abadie N, Levade T, Filleron T, Delord JP, Ayyoub M, Meyer N, Ségui B. Anti-TNF, a magic bullet in cancer immunotherapy? J Immunother Cancer. 2019 Nov 14;7(1):303.
3. Bilal F, Montfort A, Gilhodes J, Garcia V, Riond J, Carpentier S, Filleron T, Colacios C, Levade T, Daher A, Meyer N, Andrieu-Abadie N, Ségui B. Sphingomyelin Synthase 1 (SMS1) Downregulation Is Associated With Sphingolipid Reprogramming and a Worse Prognosis in Melanoma. Front Pharmacol. 2019 Apr 30;10:443.
4. Imbert C, Montfort A, Fraisse M, Marcheteau E, Gilhodes J, Martin E, Bertrand F, Marcellin M, Burlet-Schiltz O, Gonzales de Peredo A, Garcia V, Carpentier C, Tartare-Deckert S, Brousset P, Rochaix P, Puisset F, Filleron T, Meyer N, Lamant L, Levade T, Ségui B, Andrieu-Abadie N, Colacios C. Resistance of Melanoma to Immune Checkpoint Inhibitors is Overcome by Targeting the Sphingosine Kinase 1. Nature Communications 2020 Jan 23;11(1):437
5. Montfort A, Bertrand F, Rochotte J, Gilhodes J, Filleron T, Milhès J, Dufau C, Imbert C, Riond J, Tosolini M, Clarke CJ, Dufour F, Constantinescu AA, De Franca Junior N, Garcia V, Record M, Cordelier P, Brousset P, Rochaix P, Silvente-Poirot S, Therville N, Andrieu-Abadie N, Levade T, Hannun YA, Benoist H, Meyer N, Micheau O, Colacios C, Ségui B. Neutral sphingomyelinase 2 heightens anti-melanoma immune response and anti-PD-1 therapy efficacy. Cancer Immunology Research 2021, sous presse
Communications orales
1. Ségui Bruno. Ceramide metabolism alterations in melanoma. FEBS 2019 Sphingolipid Biology: Sphingolipids in Physiology and Pathology, Cascais, Portugal. 6-10 Mai 2019.
2. Ségui Bruno. Ceramide metabolism in melanoma: from basic mechanisms to immunotherapy in patients. 14th Sphingotherapy conference, Kanazawa, Japan. Janvier 2020.
Brevets :
1. WO2017134116 A1 : «Methods and pharmaceutical compositions for enhancing CD8+ T cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer.»
2. WO2017129769A1 : «Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors.»
3. WO2017129790A1 : «Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer»
4. WO2019162325 : «Use of SK1 as biomarker for predicting response to immune checkpoint inhibitors»
5. EP19305461.6 : «Use of SK2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer»
