Financement alloué: 160 000€
Equipes partenaires:
– Institut des Mathématiques de Toulouse – Université Toulouse 3 Paul Sabatier et Toulouse School of Economics (TSE) – Université Toulouse 1: Sébastien GADAT
– Service d’anatomopathologie et service d’hématologie de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse – Oncopole
A l’origine, ce projet de recherche interdisciplinaire émane de la collaboration entre une équipe de chercheurs en immunologie expérimentale du Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP) et une équipe de mathématiciens de l’Institut de Mathématiques de Toulouse.
Notre système immunitaire est capable de lutter, jusqu’à une certaine mesure, contre le développement des tumeurs. Cependant, les cellules tumorales parviennent parfois à échapper à cette surveillance.
Le but de Salvatore Valitutti et de ses partenaires est d’utiliser une combinaison d’approches expérimentales et mathématiques pour disséquer les mécanismes moléculaires qui permettent aux cellules tumorales d’échapper à la surveillance des cellules immunitaires, et en particulier des lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Les CTL sont des acteurs majeurs de la réponse immunitaire dite adaptative. Ils sont impliqués dans l’élimination des cellules infectées et des cellules tumorales. Lors d’une rencontre avec des cellules cibles, les CTL activent des mécanismes cytotoxiques qui conduisent à la mort de ces cellules cibles.
Cette étude se focalise en particulier sur les mécanismes de réponse des CTL contre les cellules de lymphomes, cancers qui naissent dans les cellules qui font partie du système immunitaire. Les résultats obtenus expérimentalement seront intégrés dans un modèle mathématique décrivant l’efficacité des CTL contre les cellules de lymphome. La synergie entre les approches biologiques et mathématiques permettra de contribuer à la compréhension des mécanismes par lesquels les cellules tumorales échappent aux attaques des CTL.
Le but est de fournir une analyse intégrée et simplifiée de la surveillance immunitaire des CTL dans les lymphomes et de son impact sur la progression de la maladie. Les résultats apportés par ce travail pourront ouvrir la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à potentialiser les réponses des CTL chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou lymphome.
Les principaux objectifs du projet ont ainsi pu être réalisés :
– Dans une première étude, un modèle de calcul qui imite l’interaction entre le CTL et un nodule de cellule tumorale à l’aide de simulations numériques : ce modèle a permis d’établir un moyen de mesure précise théorique de la fonction individuelle des CTL humains sains vs malade.
– L’élaboration des outils mathématiques et statistiques pour effectuer des analyses multidimensionnelles de données phénotypiques de CTL humains chez des patients cancéreux. Ces outils de calcul ont permis d’identifier, à partir d’un grand nombre de données de cytométrie de flux sanguin périphérique, des groupes de marqueurs phénotypiques corrélés à la progression de la maladie chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). Cette étude a permis d’identifier un petit nombre de marqueurs pouvant être surveillés en routine clinique. Un protocole de recherche clinique sur une large cohorte de patients est en cours au service d’hématologie de l ’IUCT.
Les avancées scientifiques du projet :
Le projet TOXIMATH a rendu possible d’analyser et de quantifier les « empreintes » laissées par les cellules tumorales sur les lymphocytes de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). Une complète modification de la carte d’identité des lymphocytes T cytotoxiques chez les malades a ainsi pu être constatée.
Par le recours à des méthodes mathématiques d’apprentissage, il a été mis en évidence que plusieurs marqueurs des différentes fonctions des lymphocytes T cytotoxiques sont affectés par les cellules tumorales pendant la phase de progression du cancer, et une « signature » spécifique a ainsi pu être identifiée.
En analysant les lymphocytes T cytotoxiques des patients, et en définissant cette « signature », un score peut être établi permettant à la fois la classification de chacun des patients et la prédiction de la progression de leur maladie.
Publications :
1) Christophe C., Müller S., Rodrigues M., Petit A-E., Cattiaux P., Dupre L., Gadat S. and Valitutti S. (2015):
A biased competition theory of cytotoxic T lymphocyte interaction with tumor nodules.
Plos one. 10(3):e0120053
2) Gravelle P., Do C., Franchet C., Müller S.,Oberic L., Ysebaert L., Larocca L.M., Hohaus S.,Calmels M.N., Frenois F.X, Kridel R., Gascoyne R.D., Laurent G., Brousset P. Valitutti S. and Laurent C. (2016):
Impaired functional responses in follicular lymphoma CD8+TIM-3+ T lymphocytes following TCR engagement. Oncoimmunology. 5:10, e1224044
3) Gonnord, P., Costa, M., Abreu, A., Peres, M., Ysebaert, L., Gadat, S. and Valitutti, S.(2019):
Multiparametric analysis of CD8+ T cell compartment phenotype in chronic lymphocytic leukemia reveals a signature associated with progression toward therapy.
Oncoimmunology. 8, 4 1570774.
4) Costa, M., Gadat, S., Gonnord, P. and Risser, L. (2019):
Cytometry inference through adaptive atomic deconvolution,
Journal of Nonparametric Statistics, 31: 2, 506-547.
5) Khazen R., Müller S., Lafouresse F., Valitutti S. and Cussat-Blanc S. (2019): Sequential adjustment of cytotoxic T lymphocyte densities improves efficacy in controlling tumor growth.
Sci. Reports 9:12308.
6) Jugele R., Müller S., Doineau M., Duplan-Eche V., Espinosa E., Puissegur M.P. Gadat S.and Valitutti S.
Stochastic asymmetric repartition of lytic machinery in dividing human CD8+
T cells. (submitted).
7) Houmadi, R., Guipouy, D., Rey-Barroso, J., Vasconcelos, Z., Cornet, J., Manghi, M., Destainville, N., Valitutti, S., Allart, S. and Duprè, L. (2018):
The Wiskott-Aldrich syndrome protein contributes to the assembly of the LFA-1 nanocluster belt at the lytic synapse.
Cell Rep. 23,979.
8) Espinosa, E., and Valitutti, S., (2018):
New roles and controls of mast cells.
Curr Opin Immunol. 50, 39.
