Le pancréas produit des enzymes dont la fonction est de digérer les aliments ingérés au cours des repas. Chez une personne en bonne santé, la synthèse de ces enzymes est finement régulée ; à l’inverse, chez une personne atteinte d’un cancer du pancréas, ce processus est dérégulé et détourné au profit de la multiplication des cellules tumorales.
Dans des travaux préliminaires, l’équipe de Stéphane Pyronnet a démontré que des cellules présentes au voisinage des cellules du pancréas, les fibroblastes, jouaient un rôle important dans la dérégulation de la production des enzymes digestifs.
Ces fibroblastes produisent en effet divers facteurs qui sont utilisés par les cellules tumorales. Un facteur clé a ainsi été caractérisé contre lequel des inhibiteurs ont été synthétisés.
Subvention allouée par la Fondation.
Ce projet a été développé dans le cadre d’une collaboration avec EVOTEC France.
À propos d’EVOTEC SE
En 2015, un partenariat global conclu avec Sanofi a permis à Evotec d’établir, à Toulouse, son premier site opérationnel en France, avec la ferme intention de mettre en place une activité scientifique pérenne et de haute qualité afin de servir les clients d’Evotec au niveau mondial.
Au fil des ans, en attirant et en réussissant à fidéliser cette clientèle mondiale, tout en continuant son partenariat avec Sanofi, les effectifs à Toulouse sont passés de 208 personnes en 2015 à plus de 860 personnes aujourd’hui.
La réussite de la transition vers une activité durable en 2020 a conduit Evotec à acquérir définitivement le site de Sanofi en juillet de cette même année, et à la création du « Campus Curie ».
La fonction des cellules pancréatiques normales est de synthétiser en masse, grâce à des facteurs, et de façon régulée, des protéines destinées à la sécrétion : les enzymes digestifs. Le projet TARGETPROT a permis d’identifier une caractéristique des tumeurs pancréatiques pouvant constituer une nouvelle voie thérapeutique. En effet, dans les cellules pancréatiques devenues cancéreuses ayant perdu leur rôle physiologique, ces facteurs de synthèse sont détournés pour permettre le développement tumoral.
Une autre caractéristique importante du cancer du pancréas est sa composante stromale (les cellules stromales possèdent les capacités des cellules-souches, et appartiennent en grand nombre au tissu graisseux) très marquée dans laquelle les fibroblastes associés au cancer (CAF) jouent un rôle clé. Les CAF synthétisent une grande quantité de facteurs sécrétés (facteurs de croissance, cytokines et chimiokines, matrice extracellulaire) fortement impliqués dans les résistances thérapeutiques.
Le ciblage de la synthèse protéique dans la cellule cancéreuse et les fibroblastes associés au cancer (CAF) ont un intérêt thérapeutique : une série d’inhibiteurs bloquent la progression tumorale ou sensibilisent les tumeurs à la chimiothérapie et/ou l’immunothérapie. L’effet anti-tumoral de ces molécules seules ou en combinaison avec la chimiothérapie ou l’immunothérapie sur différents modèles précliniques murins et humains ont été développés dans une perspective translationnelle. Les mécanismes intracellulaires affectés ont été étudiés afin d’identifier des marqueurs prédictifs et de suivi de réponse.
Il apparait que ces inhibiteurs bloquent de façon très efficace et spécifique l’activité kinase in vivo, et soient plus efficaces dans des tumeurs ayant une forte composante fibroblastique, comme les cancers du pancréas.
Les avancées scientifiques du projet :
Grâce à un accès sans précédent à des composés très sélectifs effectué en partenariat avec l’entreprise EVOTEC, les présentes études ont été menées pour mieux évaluer la puissance des inhibiteurs de MNK1/2 pour lutter contre le cancer.
- Évaluation de l’efficacité in vivo d’EOAI315 dans des modèles tumoraux, seuls et en combinaison avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et comparaison avec eFT508.
- Fournir des biomarqueurs pour les inhibiteurs de MNK.
- Isolement et caractérisation des cellules stellaires pancréatiques (CSP) comme de bons précurseurs de fibroblastes associés au cancer (CAF).
- Mise en place de modèles pertinents de cancer du pancréas avec co-injection de cellules cancéreuses et CSP pour l’évaluation des composés.
Si les inhibiteurs de MNK peuvent être efficaces dans le cancer, ce serait sur de petites populations spécifiques et non universellement. Pour l’adénocarcinome pancréatique, l’expression de MNK1, MNK2 et eIF4E n’apparaît pas comme marqueur de la survie au cancer du pancréas.
Conclusion
L’inhibition de la MNK pourrait être intéressante pour traiter la PDAC, mais probablement pas comme un agent unique.
La sélection des patients nécessiterait des investigations plus précises avant le début des essais cliniques.
Le modèle murin développé est adapté pour évaluer de nouveaux médicaments pour traiter la PDAC. La configuration n’est pas complète, mais devrait être bientôt disponible pour la R&D, y compris l’exploration des inhibiteurs de MNK en association avec la chimiothérapie et le blocage du point de contrôle immunitaire.
Ce projet a donné lieu à plusieurs publications :
Focal Adhesion Kinase: A promising therapeutic target in pancreatic adenocarcinoma.