Avancées du projet Protrim

Une découverte prometteuse contre la résistance au traitement du lymphome

Comprendre la résistance au traitement

Grâce au soutien de la Fondation Toulouse Cancer Santé, des chercheurs du Laboratoire de Chimie de Coordination-UPR8241 du CNRS viennent de découvrir que la baisse du niveau de la protéine TRIM24 dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) pourrait contribuer à surmonter la résistance aux inhibiteurs de protéasome, une chimiothérapie couramment utilisée pour traiter cette pathologie, et à redonner de l’efficacité au traitement en cas de rechute.

Une collaboration scientifique internationale

Cette recherche est le fruit d’une collaboration internationale impliquant les Drs Manuel RODRIGUEZ et Corentin BOUVIER ainsi que des chercheurs du CRCT (Dr Julie GUILLERMET-GUIBERT), de PHARMA-DEV (Dr Karine REYBIER-VUATTOUX) et de l’Institut Josep Carreras (Dr Gaël ROUE) de Badalona. Les recherches ont utilisé plusieurs approches innovantes comme la dégradation ciblée de protéines (avec la technologie PROTAC), ouvrant la voie à des études cliniques après des résultats encourageants obtenus sur des modèles expérimentaux.

Le rôle de TRIM24 dans la résistance au bortézomib

Selon l’étude parue dans la revue Cell Death Discovery, les cellules cancéreuses devenues résistantes au bortézomib présentent des niveaux plus élevés de TRIM24 que les cellules sensibles au traitement. Cette protéine semble permettre aux cellules de modifier leur système de dégradation/recyclage : elles passent du protéasome, que le bortézomib bloque, à un autre mécanisme appelé autophagie. Grâce à ce changement, elles parviennent à survivre malgré la chimiothérapie. Les chercheurs se sont alors posé une question essentielle : que se passerait-il si l’on faisait baisser les niveaux de TRIM24 ?

Des résultats probants sur des modèles précliniques in ovo

En travaillant sur des modèles précliniques in ovo, une technique de pointe permettant d’étudier le développement du cancer dans des œufs de poule fécondés sans recourir à des modèles animaux complexes, l’équipe a confirmé que faire baisser TRIM24 dans les cellules cancéreuses restaurait la sensibilité au bortézomib. En combinant ce traitement avec un PROTAC conçu pour dégrader spécifiquement TRIM24, les chercheurs ont observé une augmentation significative de la mort des cellules cancéreuses auparavant résistantes.

Vers des essais cliniques et de nouvelles perspectives thérapeutiques

La prochaine étape consistera à vérifier si ces résultats prometteurs se confirment dans des essais cliniques permettant d’envisager leur utilisation sur des patients humains. En attendant, cette avancée montre déjà le potentiel de nouvelles technologies comme les modèles in ovo, sans contraintes éthiques et plus rapides, et les médicaments PROTACs, capables de dégrader des protéines anormalement exprimées dans les cellules. Utilisées seules ou en association avec d’autres molécules thérapeutiques, les PROTACs pourraient bientôt offrir de nouvelles options efficaces contre le lymphome et d’autres cancers.

Soutien à la relève scientifique

Le soutien de la Fondation Toulouse Cancer Santé a également permis d’accompagner la formation de jeunes chercheurs prometteurs : Corentin BOUVIER, Juliette MICHAUT et Chahinez CHOUIB, tous trois issus du Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS à Toulouse. De futurs talents qui porteront, demain, les progrès de la recherche et de la médecine.

Financements du projet

Cette recherche a été financée en partie par le programme européen Horizon 2020 (projet UbiCODE), le Téléthon français, la Fondation Toulouse Cancer Santé (projet PROTRIM), les programmes REPERE et prématuration (ubipièges) d’Occitanie, le Fondo de Investigación Sanitaria et par le Fonds européen de développement régional (FEDER) via le programme Interreg V-A Espagne-France-Andorre (POCTEFA) (PROTEOblood).

Contexte du lymphome à cellules du manteau et enjeux thérapeutiques

En savoir plus : Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une forme agressive de lymphome non hodgkinien, marquée par un fort taux de rechute après traitement. Le bortézomib, l’un des traitements les plus utilisés, agit en bloquant le protéasome, un système essentiel pour « nettoyer » la cellule de ses protéines abîmées ou inutiles.

Malheureusement, certaines cellules deviennent résistantes à ce traitement, ce qui complique considérablement la prise en charge des patients. Pour comprendre ce phénomène, l’équipe dirigée par les Drs RODRIGUEZ et BOUVIER s’est penchée sur les mécanismes impliqués et a identifié un acteur clé : TRIM24.

Une avancée majeure autour de TRIM24, même sans p53

Cette enzyme était déjà connue pour son rôle dans la régulation de p53, un puissant suppresseur de tumeur surnommé « l’ange gardien du génome ». Mais pour la première fois, les chercheurs ont démontré que réduire l’activité de TRIM24 pouvait avoir un effet thérapeutique dans un lymphome, même en l’absence de p53. Une avancée qui ouvre la voie à de nouvelles stratégies pour traiter des cancers au pronostic difficile, notamment ceux liés à des mutations du gène p53 régulant la mort de cellules cancéreuses.

Article de référence

Bouvier, C., Gonzalez-Santamarta, M., Profitós-Pelejà, N. et al.
« Rôle de TRIM24 dans la régulation du dialogue protéasome-autophagie dans le lymphome à cellules du manteau résistant au bortézomib », Cell Death Discov. 11, 108 (2025).