Le lymphome anaplasique à grande cellules (ALCL) est un cancer du système immunitaire touchant principalement les enfants et adolescents. Il est caractérisé par la présence d’une anomalie génétique (appelée NPM-ALK) chez les jeunes patients, correspondant à l’échange anormal de deux portions de chromosomes. Le traitement classique dans cette pathologie est une chimiothérapie. Dans 75% des cas on observe une bonne réponse au traitement, cependant en cas de résistance le taux de mortalité reste très élevé. Il est donc essentiel dans cette pathologie pédiatrique, de comprendre les mécanismes de résistance afin de trouver de nouveaux biomarqueurs (molécules mesurables rapidement chez les malades, servant à prédire la réponse au traitement par exemple) et de nouvelles cibles thérapeutiques (molécules qui vont être ciblées par les médicaments). Au cours des dernières années, un rôle important d’une classe d’ARN récemment identifiée, les ARN circulaires, a été mis en évidence dans les cancers. Ces molécules présentent l’avantage d’être détectables de manière peu invasive chez les malades, à partir d’échantillons de sang. Le but de ce projet de recherche est d’identifier les ARN circulaires spécifiquement présents chez les patients atteints d’ALCL, et de déterminer leur rôle dans la maladie et la résistance aux traitements.
Dans notre laboratoire, nous avons identifié différents ARN circulaires présents chez les patients atteints d’ALCL associés à l’anomalie génétique NPM-ALK. Notamment, nous avons pu montrer que l’un des ARN circulaires identifiés pouvait être détecté, de manière peu invasive, dans le sang des patients, alors qu’il est quasiment absent du sang des individus sains. Ceci indique qu’il pourrait être utilisé en clinique comme biomarqueur diagnostic de ce lymphome.
Des expériences complémentaires nous ont permis de montrer que la présence de cet ARN circulaire était associée à une diminution de l’efficacité d’une des thérapies utilisées en clinique. De manière intéressante, nous avons pu montrer qu’en diminuant la quantité de cet ARN circulaire dans des cellules dérivées de patients il était possible d’améliorer la réponse aux traitements. Ces résultats indiquent qu’il serait possible d’utiliser cet ARN circulaire comme nouvelle cible thérapeutique en cas de résistance aux traitements classiques. Pour cela, nous collaborons actuellement avec une équipe de recherche qui a mis au point des molécules thérapeutiques innovantes. Ces molécules sont capables d’aller détruire spécifiquement les ARN cibles. Nous souhaitons utiliser cette stratégie pour détruire l’ARN circulaire concerné, et analyser les conséquences sur la résistance au traitement.
A plus long terme, ce travail devrait permettre de proposer une stratégie innovante pour détruire les cellules malades et ainsi augmenter l’efficacité des thérapies. Les résultats attendus pourraient alors offrir un nouvel espoir aux patients pour qui, aujourd’hui, la résistance est associée à une très forte mortalité.
